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上海有机所发现SENP1通过抑制RIPK1介导的凋亡和炎症抑制脂肪性肝炎

2022-12-01 上海有机化学研究所
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  非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是普遍发生的肝脏类疾病,可进一步发展成非酒精性脂肪肝炎(NASH)。NASH主要病理特征包括肝脂肪变性、肝炎、肝纤维化等。肝细胞死亡与炎症是造成NASH发展成终点肝病如肝硬化、肝癌等的重要因素。而在NASH中,肝细胞死亡以及炎症发生的机制尚不明确。RIPK1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。在肿瘤坏死因子(TNF)通路中,RIPK1是调节细胞存活、死亡及炎症的核心蛋白。RIPK1的激活被发现与人类多种炎症性疾病和退行性疾病密切相关。研究在NASH小鼠模型和NASH人类患者中均发现RIPK1的激活,而抑制RIPK1激酶活性可降低小鼠NASH模型中的肝脏炎症和肝损伤。这表明RIPK1激活在NASH肝细胞死亡和炎症中发挥重要作用,但激活的具体机制仍不清楚。
  近日,新浦京www81707con上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心许代超课题组在《自然-通讯》(Nature Communications)上,在线发表了题为SENP1 prevents steatohepatitis by suppressing RIPK1-driven apoptosis and inflammation的研究论文,探索了上述问题。
  本研究通过小干扰RNA筛选鉴定出SENP1(一种SUMO特异性蛋白酶)为RIPK1的关键内源性抑制蛋白。研究发现SENP1的表达与NASH患者的病理程度呈负相关。小鼠中,肝细胞特异性SENP1基因敲除以RIPK1激酶依赖的方式产生自发性的NASH相关表型。研究表明,SENP1缺陷通过在TNF刺激后促进RIPK1的激活,使细胞对RIPK1激酶依赖的细胞凋亡更加敏感。机制上,SENP1缺失促进PIAS1介导的RIPK1的SUMOylation类泛素化修饰,同时,RIPK1的SUMOylation修饰进而重新编排TNF受体超级复合物(TNF-RSC),通过下调去K63形式泛素修饰的酶A20以及上调介导M1形式泛素修饰的LUBAC复合物来重新编程RIPK1的泛素化模式,并最终激活RIPK1,导致细胞死亡及炎症的发生。     
  研究表明,SENP1对RIPK1的去SUMOylation修饰提供了全新的细胞死亡检查点,通过监控和调节RIPK1的激活,进而影响细胞死亡和炎症以及最终NASH的发生发展。
  研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院战略性先导科技专项、上海市科学技术委员会的支撑。
  论文链接
上海有机所发现SENP1通过抑制RIPK1介导的凋亡和炎症抑制脂肪性肝炎
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